Quantity 26, Numero 2
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Pierre-Andre Dube
B. Pharm., Pharm. D., M. Sc., C. Clin. Tox., Pharmacien-toxicologue, Institut nationwide de sante publique du Quebec
Revision scientifique:
Lyse Lefebvre, B. Pharm., Pharmacienne, Institut countrywide de sante publique du Quebec
Rene Blais, M.D., File.R.C.P.C., ABMT, Directeur health-related, Centre antipoison du Quebec
Introduction
La silymarine standardisee est extraite des graines et des fruits seches du chardon-Marie (Silybum marianum), une plante de la famille des Asteraceae (determine one, voir Variation pdf). Ses principaux constituants actifs sont les flavonoides :silibinine (silybine) et isosilibinine (melange one:one de diastereoisomeres); silychristine; silydianine(one,two). Le nom silymarine a ete utilise a la fois pour identifier le melange des principaux flavonoides, mais egalement pour la silibinine seule.
In addition de 6 000 composes naturels ont ete repertories comme faisant partie de la classe des flavonoides. Les activites biologiques attribuees aux flavonoides sont tres diversifiees : proprietes antioxydantes et piegeurs de radicaux libres, proprietes inhibitrices d’enzymes, effets protecteurs vasculaires, proprietes antihe-patotoxiques, proprietes antiallergiques, activite anti-inflammatoire, activite anti-ulcerogene(4).
Cet article fera une breve revue de l’utilisation de la silymarine lors d’intoxication aux amatoxines (principalement α-amanitine).
Noms vernaculaires francais :
Chardon-Marie, artichaut sauvage, chardon argente, chardon de Notre-Dame, chardon marbre, epine blanche, lait de Notre-Dame, silybe de Marie
Noms vernaculaires anglais :
Blessed milk thistle, Marian thistle, Mary thistle, St Mary's thistle, mediterranean milk thistle, variegated thistle
Utilisation
La silymarine a ete utilisee dans plusieurs cases. Selon les monographies (2002) de l’Organisation mondiale de la Sante(2) :
Utilisations appuyees par des donnees cliniques : Traitement de soutien de l’hepatite aigue ou chronique et de la cirrhose induite par de l’alcool, des drogues ou des toxines.
Utilisations decrites dans les pharmacopees et dans les systemes traditionnels de medecine : Traitement de la dyspepsie et des calculs biliaires.
Utilisations decrites dans la medecine populaire, non appuyees par des donnees experimentales ou cliniques : Traitement de l’amenorrhee, de la constipation, du diabete, du rhume des foins, des hemorragies uterines et des varices.
Actuellement, l’utilisation de la silymarine lors d’intoxication aux amatoxines est mentionnee comme possibilite de traitement dans les recommandations publiees par plusieurs industry experts(five-14). Son utilisation pour cette indicator reste toutefois controversee. Bien que des etudes demontrent une certaine efficacite, le niveau d’evidence probante est encore faible (figure 2, voir version pdf).
L’utilisation de silymarine dans le traitement des maladies hepatiques a ete discutee par un groupe d’gurus en 2004(16). En 2005, l’American Association for the Research of Liver Health conditions a publie sa prise de posture sur la gestion de l’insuffisance hepatique aigue(seventeen). Leurs recommandations mentionnent :
« Chez les clients avec une insuffisance hepatique aigue suite a une intoxication aux champignons connue ou suspectee, considerer l’administration de penicillin G et de silymarine ». Cette recommandation est de niveau III, soit d’epidemiologie descriptive et d’views d’autorites respectees.
Selon le web-site « ClinicalTrials.gov », les autorites americaines auraient autorise, jusqu’a maintenant, 22 etudes cliniques sur la silymarine/silibinine comme traitement dans diverses affections, dont une etude lors d’intoxication aux amatoxines(18). L’interet pour cette substance est en augmentation, puisque fifty nine % des demandes faites a cet organisme pour la silymarine/silibinine ont ete effectuees entre 2007 et 2010. Plusieurs de ces etudes sont en cours ou en period de recrutement.
Pharmacologie
La silibinine (silybine) (determine 3, voir version pdf) semblerait procurer la moreover grande activite pharmacologique des constituants de la silymarine(19). La plupart des etudes biochimiques et pharmacologiques ont ete effectuees en utilisant une preparing standardisee de silymarine, ou son principal constituant, la silibinine(2).
La silymarine exercerait son effet protecteur contre la toxine α-amanitine en empechant celle-ci de traverser les membranes des hepatocytes et en inhibant les effets du TNFα (facteur de necrose tumorale) qui exacerbent la peroxydation lipidique(twenty). Les effets regenerateurs de la silymarine sur les hepatocytes semblent etre selectifs pour les cellules saines et ne favoriseraient pas la proliferation d'hepatomes ou d'autres lignees de cellules malignes(21).
Des proprietes anti-inflammatoires et anticarcinogenes ont egalement ete documentees(20,22-24). Un resume du mecanisme d’motion est presente a la figure four (voir version pdf).
Les quatre principales proprietes antihe-patotoxiques de la silymarine sont presentees au tableau one.
Proprietes antihepatotoxiques de la silymarine :
Activite contre la peroxydation lipidique, resultant de la capture des radicaux libres et de la capacite d’augmenter le contenu cellulaire de glutathion sous sa forme reduite.
Capacite a reguler la permeabilite membranaire et d’accroitre la stabilite des membranes, en presence de dommages induits par des xenobiotiques.
Capacite a reguler l’expression nucleaire, par le biais d’un effet similaire aux steroides.
Inhibition de la transformation des hepatocytes stellaires en myofibroblastes, processus responsable du depot de fibres de collagene menant a la cirrhose.
Pharmacocinetique
L’extrait de silymarine normalisee (70-80 % silibinine) est peu soluble dans l’eau(20). L’absorption suite a une prise orale de silymarine est faible, avec une biodisponibilite estimee a 23-forty seven %(19). L’utilisation d’un complexe silibinine-phosphatidylcholine, d’une dispersion solide, de l’encapsulation dans des liposomes ou d’un systeme automicroemulsionnable (SMEDDS®) semble augmenter considerablement (~ two-3 fois) l’absorption orale de silymarine(19,26,27). Le pic plasmatique est atteint 2 a 6 heures apres une prise orale(19,twenty). Sa demi-vie d’elimination est d’environ 6 heures(19). La silymarine serait soumise a une circulation entero-hepatique in depth, atteignant des niveaux biliaires plusieurs fois superieurs a ceux retrouves dans le serum(19). La silibinine et les autres constituants de la silymarine sont rapidement glucuronoconjugues et sulfates au niveau hepatique(twenty). Quelque forty a 80 % d'une dose orale est recuperable a partir de la bile sous forme de conjugues, seulement 2 a five % etant excretes dans l'urine(19,20).
Toxicite
Les donnees actuelles demontrent une tres faible toxicite aigue, subaigue et chronique a la suite de l’administration de silymarine par voie orale ou intraveineuse(20). Les valeurs de DL50 apres une injection intraperitoneale chez le rat et la souris seraient d’environ one 000 mg/kg(28).La valeur de DL50 apres une prise orale chez le rat serait de ten 000 mg/kg, et la dose maximale orale toleree chez le chien serait de 300 mg/kg(20). Chez l’humain, une revue des etudes cliniques n’a demontre aucun deces ou effet indesirable grave a la suite de l’administration de silymarine(fifteen). Les effets indesirables rapportes etaient generalement non significatifs comparativement au placebo : cephalees, nausees, diarrhee, dyspepsie(fifteen,29).
Etudes cliniques
A notre connaissance, aucune etude clinique controlee n’a ete publiee sur l’utilisation de la silymarine lors d’intoxication aux amatoxines. Les publications scientifiques sur le sujet sont principalement des etudes descriptives(30-38), des etudes retrospectives(39-42), ainsi qu’une meta-analyse(fifteen).
En fevrier 2008, Saller et collab. ont publie une revue systematique avec metaanalyse de l’proof clinique de la silymarine pour plusieurs indications(fifteen). Les auteurs, malgre le niveau d’proof limite, supportent l’utilisation de silymarine lors d’intoxication a l’amanite phalloide. Ils mentionnent egalement que la silymarine pourrait eventuellement etre utilisee lors d’autres intoxications par des toxines induisant une peroxydation lipidique.
En octobre 2008, Ganzert et collab. ont publie une etude retrospective (n = 367) comparant l’utilisation de silibinine seule (groupe A : n = 118) ou en Affiliation avec la penicilline (groupe B : n = 249) lors d’intoxications aux amatoxines(forty one). Dans le groupe B, 8,8 % ont du subir une transplantation hepatique ou sont decedes, comparativement a 5,1 % dans le groupe A. Le risque de transplantation ou de deces a ainsi ete reduit de pres de 40 % dans le groupe A (OR ajuste : 0,fifty eight; IC ninety five % : 0,21-one,fifty seven; p = 0,28). Une periode de latence furthermore longue (≤ 12 h vs > 12 h) a ete associee a une reduction significative de ce risque (OR ajuste : 6,10; IC 95 % : 1,77-21,3; p = 0,004). Un demarrage as well as tardif de la therapie a la silibinine (> 24 h vs ≤ 24 h) etait associe a une tendance vers une augmentation de la frequence de transplantation ou de deces (OR ajuste : three,0; IC ninety five % : 0,ninety six-nine,twenty; p = 0,059). Les auteurs concluent qu’un faible taux de transplantation et de deces a ete notice dans le groupe traite avec la silibinine seule comparativement au groupe traite avec la silibinine en combinaison avec la penicilline. Toutefois, cette difference n'etait pas statistiquement significative. Le ratio des risques eleves lies a l'effet en fonction du temps de la silibinine suggere son efficacite dans le traitement des intoxications aux amatoxines. La periode de latence a ete evaluee comme facteur pronostic independant.
En fevrier 2010, Poucheret et collab. ont publie une strategie clinique d’evaluation pharmacotherapeutique utilisant une analyse statistique multidimensionnelle et multivariee(40). Cette etude retrospective (n = two a hundred and ten) avait pour but d’optimiser la prise de selection therapeutique lors d’intoxication aux amatoxines, etant donne le manque de consensus dans l’utilisation d’antidotes pour cette sign. Activite contre la peroxydation lipidique, resultant de la capture des radicaux libres et de la capacite d’augmenter le contenu cellulaire de glutathion sous sa forme reduite.Capacite a reguler la permeabilite membranaire et d’accroitre la stabilite des membranes, en presence de dommages induits par des xenobiotiques.Capacite a reguler l’expression nucleaire, par le biais d’un effet similaire aux steroides.Inhibition de la transformation des hepatocytes stellaires en myofibroblastes, processus responsable du depot de fibres de collagene menant a la cirrhose.
Cette etude provient des donnees recueillies en Amerique du Nord et en Europe, soit 2 108 cas de l’etude d’Enjalbert et collab. (2002)(39) et de 2 rapports de cas complementaires de la base de donnees originale. Sur two a hundred and ten cas, one 866 clients ont survecu et 244 sont decedes, definissant un taux de mortalite estime a 11,58 %. Sur two a hundred and ten cas, 1 632 ont recu une pharmacotherapie et 1 458 de ces patients ont survecu tandis que 174 sont decedes, definissant un taux de mortalite a ten,sixty six % lorsqu’une pharmacotherapie etait administree. L’etude presente six groupes de pharmacotherapie :
Groupe A : vitamine E (n = twenty five)
Groupe B : antibiotiques (n = sixty three); acide thioctique (n = 450)
Groupe C : insuline/glucagon (n = 128); insuline/hormone de croissance (n = 69); corticosteroides (n = 459)
Groupe D : benzylpenicilline (n = 1 411); vitamine C (n = sixty); cimetidine (n = 21); agents antiseptiques (n non specifie)
Groupe E : N-acetylcysteine (n = 192)
Groupe F : silibinine (n = 624); silibinine/ceftazidime (n = twelve)
De ces groupes, seuls les groupes E et F ont demontre une diminution statistiquement significative du taux de mortalite, soit 6,eight et 2,eight % respectivement. La silibinine etait le traitement le as well as frequemment administre dans ces deux groupes. La silibinine, administree seule ou en combinaison avec la ceftazidime, etait associee a une diminution du taux de mortalite a 5,6 %. Malgre le fait que l’Affiliation ceftazidime+silibinine ait demontre un taux de mortalite nul (0 %), il faut considerer le faible nombre de cas(12), et le fait que la silibinine seule possede une excellente efficacite. Furthermore de recherches sont necessaires avant de recommander cette Affiliation d’emblee. Le groupe le moins favorable etait le groupe C, qui semble diminuer le taux de survie. Selon cette etude, la silibinine serait un principe actif d’interet majeur comme pharmacotherapie des intoxications aux amatoxines.
Depuis fevrier 2010, une etude clinique interventionnelle, ouverte et multicentrique est en period de recrutement aux Etats-Unis(18). Cette etude, commanditee par Madaus Inc, est autorisee par la Food stuff and Drug Administration (FDA).
Un sel de dihemisuccinate de silibinine (Legalon® SIL) sera administre aux clients presentant une intoxication aux amatoxines diagnostiquee par l'histoire, les symptomes gastro-intestinaux, l’elevation des transaminases et/ou un examination diagnostique (si disponible). Les clients peuvent demontrer ou non des anomalies de la bilirubine et/ou de la creatinine. Le traitement consiste en une dose de charge de five mg/kg IV, suivie par une perfusion IV keep on de twenty mg/kg/j. Le medecin traitant administrera le traitement de soutien de son choix, conformement aux meilleures pratiques cliniques. Legalon® SIL sera cesse quand la coagulopathie ne sera in addition presente, et lorsque les tests hepatiques seront revenus de maniere significative vers la plage normale. Les people seront suivis 7 a fourteen jours apres la fin de la therapie par Legalon® SIL avec le suivi des tests de laboratoire. Les criteres d’inclusion a l’etude sont : histoire de consommation de champignons recoltes; symptomes gastrointestinaux evocateurs d'intoxication aux amatoxines (crampes abdominales, nausees, vomissements et/ou diarrhee aqueuse) dans les 48 heures suivant l'ingestion de champignons; checks hepatiques evoquant une intoxication aux amatoxines (AST ou ALT au-dessus de la limite superieure de la normale) dans les 48 h apres l'ingestion de champignons; sexe masculin ou feminin; age > two ans. Les mesures primaires jusqu’a one mois postingestion sont la prevention de la morbidite significant (transplantation hepatique) et du deces. Les mesures secondaires jusqu’a one mois put up-ingestion sont : amelioration dans la presentation des anomalies, jugee par le temps pour revenir a la normalite pour les checks de fonctions hepatique et renale (AST, ALT, bilirubine, TP/RIN, creatinine); reactions cutanees; sodium; hemoglobine. La date prevue pour l’achevement de l’etude est decembre 2012, avec des resultats preliminaires pour novembre 2011.
Disponibilite
En Europe, un sel de dihemisuccinate de silibinine (Legalon® SIL, formulation pour injection intraveineuse) est disponible et fourni par la compagnie allemande Madaus AG depuis plusieurs annees(43).
Aux Etats-Unis, la silymarine est disponible comme produit naturel, mais depuis quelques annees une preparing magistrale de silymarine injectable (50 mg/ml, fiole de 30 ml) est disponible aupres de la pharmacie preparatrice Apothecure Inc.(forty four). Cette Answer injectable est demontree apyrogene et sterile pour une duree de 3 mois suivant sa planning. En 2009, la FDA a toutefois autorise une etude aux Etats-Unis avec le produit allemand Legalon® SIL. Comme mentionne precedemment, cette etude est actuellement en section de recrutement(18).
Au Canada, la silymarine est disponible uniquement comme produit naturel (Siliphos® : silybine 180 mg Caps; NPN : 80005997)(45). Selon la loi, l’importation d’une planning magistrale n’est pas autorisee. Cependant, au Quebec, une entente a ete realisee avec la pharmacie preparatrice Gentes & extrait chardon marie Bolduc(46) pour la output d’une magistrale de silymarine pour injection intraveineuse, presque similaire a celle retrouvee aux Etats-Unis.
Stockage
Aucune recommandation officielle n’est disponible actuellement pour le stockage de silymarine comme antidote(forty seven). Cependant, la silymarine etant autorisee comme antidote dans environ fourteen pays europeens, certaines donnees sur leur stockage sont disponibles(twelve,thirteen).
Summary
L’interet de la silymarine pour les affections hepatiques est en forte progression. L’arrivee au Quebec d’une planning magistrale de silymarine pour injection intraveineuse augmentera ainsi l’arsenal therapeutique disponible aux cliniciens. Le but de la therapie sera de limiter l’affect d’une eventuelle hepatotoxicite secondaire a une intoxication aux amatoxines, pouvant aller de l’insuffisance hepatique aigue a la transplantation hepatique et meme jusqu’au deces. En raison de l’absence de traitements demontres efficaces dans une intoxication potentiellement letale comme l’intoxication par l’amatoxine, le traitement avec la silymarine pourra etre considere meme si son chardon marie gelule efficacite n’est pas demontree hors de tout doute.